Vom Öl-Boom über die Verbreitung des Telegrafen bis zum Krieg mit den Indianern: Der Reiter, der fast immer dieselbe Kleidung trägt, hat so ziemlich alles gesehen, was die USA im 19. Jahrhundert umtrieb. Jedes Thema taugt für skurrile Begebenheiten und herzlichen Witz. Nicht selten mischt sich auch eine Spur der grausamen Realität hinein, die Episode „Das Greenhorn“ etwa zeigt Schikanen gegen Einwanderer. Ein Highlight sind immer wieder die Figuren, denen Promis ihre Gesichter liehen, etwa David Niven, Lee van Cleef und Alfred Hitchcock.

Lucky Luke, der bei seinen Abenteuern mit dem sprechenden Pferd Jolly Jumper eine Reihe historischer Gestalten von Präsident Abraham Lincoln über den Gangster Jesse James bis zum Jeans-Erfinder Levi Strauss traf, hat viele Väter. Sein belgischer Zeichner Maurice De Bevere (Morris) war bis 1955 auch verantwortlich für die Texte. Danach konzentrierte er sich auf die Bilder, der begnadete Texter René Goscinny entwarf die Plots, bis zu seinem Tod 1977. In Folge wechselten die Autoren häufig. Als auch Morris 2001 starb, übernahm Achdé die Zeichnungen. Laurent Gerra textet zurzeit die Episoden.

Neben mehreren Zeichentrickverfilmungen gibt es auch mindestens drei Realfilme. Unter anderem verkörperten 1991 Terence Hill und 2004 Til Schweiger den „armen einsamen Cowboy“, als welchen sich Lucky Luke traditionell im letzten Bild des Comics selbst besingt, während er in den Sonnenuntergang reitet. Jahrzehntelang hatte Lucky Luke fast immer eine Zigarette im Mund. 1983 gab er das Qualmen auf und kaut seither gern mal auf einem Grashalm herum. Die UN-Weltgesundheitsorganisation WHO belohnte den Zeichner Morris Ende der 80er Jahre mit einem Preis für das gute Beispiel im Kampf gegen Krebs.